病因

本病已明确属常染色体隐性遗传性铜代谢障碍，造成铜在体内各脏器尤以大脑豆状核、肝脏、肾脏及角膜大量沉着。

临床表现

临床主要表现神经精神症状与肝脏症状两大方面。

1.神经精神症状

(1)震颤 早期常限于上肢，渐延及全身。多表现为快速、节律性，粗大似扑翼样的姿位性震颤，可并有运动时加重的意向性震颤。

(2)发音障碍与吞咽困难 多见于儿童期发病的患儿。说话缓慢似吟诗，或音调平坦似念经，或言语断辍似呐吃;也可含糊不清、暴发性或震颤性语言。吞咽困难多发生于晚期患者。

(3)肌张力改变 大多数患者肌张力呈齿轮样、铅管样增高，往往引致动作迟缓、面部表情减少、写字困难、步行障碍等。少数舞蹈型患者伴肌张力减退。

(4)癫痫发作 较少见。

(5)精神症状 早期患者智能多无明显变化，但急性起病的儿童较早发生智力减退;大多数患者具有性格改变，如自制力减退、情绪不稳、易激动等;重症可出现抑郁、狂躁、幻觉、妄想、冲动等，可引起伤人自伤行为。少数患者以精神症状为首发症状，易被误诊为精神分裂症。

2.肝脏症状

以肝脏症状为首发症状有：

(1)通常5～10岁发病。由于肝脏内铜离子沉积达超饱和，引起急性肝衰竭，即腹型肝豆状核变性。临床表现为，全身倦怠、嗜睡、食欲不振、恶心呕吐、腹部膨胀及高度黄疸，病情迅速恶化，多于一周至一月左右死亡，常被误诊为重症病毒性肝炎而按“肝炎”抢救无效死亡，往往在其同胞被确诊为本病后，回顾病史时方考虑本病可能。倘若能早期诊断予以确当、强力驱铜和保肝综合治疗，半数以上可获缓解。

(2)约半数患者在5～10岁内，出现一过性黄疸、短期谷丙转氨酶增高或/及轻度腹水，不久迅速恢复。数年后当神经症状出现时，肝脏可轻度肿大或不能扪及，肝功能轻度损害或正常范围，但B超检查已有不同程度损害。倘若在神经系统症状出现前，及时行系统驱铜治疗，可长期防止肝脏和脑症状出现。

(3)少儿期缓慢进行性食欲不振、轻度黄疸、肝脏肿大和腹水，酷似肝硬化的表现。经数月至数年，消化道症状迁延不愈或日益加重，而渐渐出现震颤、肌僵直等神经症状。神经症状一旦出现，肝症状迅速恶化，多于几周至2～3月内陷入肝昏迷。因此对原因不明的肝硬化少儿患者，如进行详细的神经系统检查，往往能发现肌张力改变或病理反射等中枢神经系统阳性体征，再进一步行铜代谢检查，可获得早期诊断和及时治疗。

(4)部分青少年患者可表现缓慢进行性脾脏肿大，并引致贫血、白细胞或(及)血小板减少等脾功能亢进征象，一般在脾切除或/及门脉分流术后不久，出现神经症状并迅速恶化，常于短期内死亡;少数患者因食管静脉破裂致上消化道出血而迅速促发神经症状。

(5)肝症状发生于其他症状后：①先出现神经症状，长期误诊或不规则驱铜治疗，神经症状迁延达晚期，渐发生黄疸、腹水乃至肝昏迷。②以神经症状获得正确诊断，体检时才发现轻度肝脾肿大或/及肝功能异常。③角膜色素环(K-F环)肉眼或裂隙灯在角膜后弹力层周边部可见棕色、灰色环。

检查

1.眼科裂隙灯

Kayser-Fleischer环是由于铜在角膜边缘沉积所致，是Wilson病的标志性体征。但K-F环并不是WD所特有的，也可见于原发性胆汁性胆管炎(PBC)，慢性活动性肝炎，儿童进行性肝内胆汁淤积，酒精性肝硬化等。

2.血清铜测定

患者血清铜总量可降低(正常值14～20 μmol/L)，严重者可低于正常值的1/2以下。正常人血清铜蓝蛋白为210～450 mg/L，本病患者可降至正常值的1/4左右，且铜蓝蛋白越低对本病诊断意义越大。而血清直接铜增高(正常值0～3.14 μmol/L)，尿铜排泄量亦增高(正常值0～0.8 μmol/L)，未经治疗患者基线尿铜排泄量高于100 μg/24h则考虑诊断Wilson病。

3.肝功能

谷丙转氨酶(ALT)可增高，肝脏B超可示有肝硬化改变。任何年轻的急性肝炎患者均应警惕Wilson病的可能。多数Wilson病的患者存在慢性肝脏疾病的临床表现，并存在代偿期或失代偿期肝硬化。

4.溶血

Coombs阴性的溶血性贫血可能作为Wilson病的首发症状，但显著的溶血主要与严重的肝脏疾病有关。

5.神经系统损害

①运动不能，强直综合征，表现类似于帕金森病;②以震颤为主要表现的假性硬化症;③共济失调;④肌张力障碍综合症。

6.精神症状

Wilson病患儿可出现厌学，人格改变，冲动，情绪波动等。老年人精神异常表现类似于偏执型精神分裂症或抑郁症，但认知功能多无明显损害。

7.肝铜试验

肝铜试验历来被视为诊断WD的金标准，一般认为其临界值为≥250 μg/g。其局限性是其他原因所致的慢性胆汁淤积性肝病也可引起肝铜升高。

8.基因检查

Wilson病的基因诊断对症状前诊断和杂合子检测具有优越性。

9.诊断积分系统

又可称之为半定量诊断或简称定量诊断，其方法是按诊断指标的异常程度赋予分数：正常为0分，轻度异常为1分，显著异常为2分，纯合或复合致病突变为4分。将各指标的 分数相加，得到总的积分。根据积分的多少，判断本病可能性的大小：积分≥4，本病可能性大;积分≤1，可排除本病;2分和3分需要进一步检查或诊断。

诊断

肝豆状核变性诊断标准：

1.家族遗传史：父母是近亲婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。

2.缓慢进行性震颤、肌僵直、构语障碍等锥体外系症状、体征或/及肝症状。

3.肉眼或裂隙灯证实有K-F环。

4.血清铜蓝蛋白<200mg/L或铜氧化酶<0.2OD。

5.尿铜>1.6μmol/24h。

6.肝铜>250μg/g(干重)。

判断：①凡完全具备上述1～3项或2及4项者，可确诊为临床显性型。②仅具有上述3～5项或3～4项者属无症状型HLD。③仅有1、2项或1、3项者，应怀疑本病。

治疗

1.药物治疗

(1)二巯基丙醇(BAL) BAL是含双巯基的化合物，水溶液不稳定，故配成10%油剂溶液，仅供肌内注射。优点：BAL的优点是价格低廉，经济负担小。缺点是：①副反应多，如臀部脓肿、肝功能损害等使患者被迫停止治疗;②长期连续应用，排铜作用逐渐衰减。故目前BAL已趋向淘汰。

(2)二巯丁二酸(DMSA)和二巯丁二酸钠(Na-DMS) Na-DMS静注后，血浓度迅速达高峰，4小时排泄80%，无蓄积作用。优点为：①Na-DMS排铜量较高，不仅尿排铜量较治疗前平均增高7.7±1.4μmol/24h，且胆汁排铜平均增加1.5倍;②DMSA除轻度胃肠反应及出血倾向外，副反应较少，可作为长期维持用药。缺点为：Na-DMS出血倾向较重，易引致严重鼻衄及皮肤紫癜，偶见上消化道出血。约55%患者治疗早期发生短暂脑症状加重。

(3)二巯丙磺酸钠(DMPS) DMPS对重金属解毒作用与BAL相似，但毒性较BAL低约20倍，排铜效果远强于BAL。优点为：在各种排铜药物中，尿排铜量最高，副反应少。缺点为：偶见粒细胞缺乏症。

(4)D-青霉胺(PCA) PCA化学名为β，β-二甲半胱氨酸(β，β-dimethylcysteine)，它是青霉素的水解产物，临床主要应用右旋青霉胺和正-乙酰消旋青霉胺。优点为：尿排铜增加达24.4μmol/24h，仅次于DMPS，而强于BAL、Na-DMS、DMSA及锌制剂等。缺点为：①副反应多，早期易发生过敏反应和白细胞减少，长期服药可发生SLE(系统性红斑狼疮)、MG(巨球蛋白血症)、穿通性匐行弹性组织变性、粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血等严重副反应;②长期服用，排铜作用逐渐衰减。因此，尽管国内外仍将PCA作为HLD的首选和常规治疗，但由于多种副反应，使需要终身服用排铜的HLD，往往被迫停药。

(5)依地酸二钠钙(CaNa2EDTA) 口服吸收差，临床常采用肌内或静脉注射，于注射后1小时左右均匀地分布全身细胞外液，但不能进入红细胞内，药物属水溶性，故不易透过血-脑屏障，脑内浓度极低。优点为：价格低廉，副反应小，尿排铜高于BAL。缺点为：①因与锌、铁络合远高于铜，并难以通过血脑屏障等点，临床疗效甚微;②连续使用，尿排铜作用渐减弱;③长期大剂量应用，可引起肾脏损害;④排锌、铁远高于排铜，故易引起EDTA过度络合综合征。由于临床疗效极微，目前已较少单用EDTA治疗HLD。

(6)三乙烯羟化四甲胺(TETA) TETA是一种多胺类金属络合剂，1982年美国食品与药物管理局(FDA)指定为对不能耐受PCA的HLD患者的治疗药物。本品极易吸收，迄今尚无有关TETA在体内代谢的研究报道。有人认为TETA在体内可能通过与球蛋白竞争和铜络合，使尿排铜增加。优点为：TETA排铜效果较高。缺点为：价格昂贵，可能致肾脏损害、EPS等严重副反应。

(7)锌制剂 多数学者证明，食物中的锌抑制铜的吸收，血液中铜和锌的含量呈负相关，血浆锌浓度增高，铜含量相应减少。

2.低铜饮食

减少食物中铜的摄食为治疗的重要组成部分：

(1)含铜量高，禁止摄食的食物：肥猪肉、动物内脏(猪肝、牛肝)、小牛肉等肉类;蟹、虾、乌贼、章鱼、贝介类等鱼贝类;黄豆、青豆、黑豆、扁豆、熟荤豆等豆类;花生、芝麻、胡桃等坚果类。此外，蘑菇、牡蛎、蜈蚣、全蝎等含铜量也高。

(2)含铜量较高，尽量少食的食物：小牛肉、鸡蛋、菠菜、香菜、芥菜、葱、茄子、蜂蜜、芋头等。

(3)含铜量低，适宜日常吃的食物：精白米面、萝卜、藕、苤蓝、芹菜、小白菜、瘦猪肉、瘦鸡鸭(去皮去油)、马铃薯等。牛奶不仅含铜量低，长期服用有轻度排铜之效。