病因

1.病毒感染

病毒性肝炎是妊娠期最常见的肝病，发病率为0.08%～17.80%，主要包括甲型、乙型、丙型和戊型病毒性肝炎，丁型病毒性肝炎、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒及EB病毒性肝炎少见。由于孕妇细胞免疫功能和体液免疫功能都受到抑制，故其肝病病情较普通人严重。各类型肝炎造成肝损伤的机制有所不同。

(1)甲型、丁型和戊型肝炎病毒可直接损伤肝细胞，亦可通过细胞免疫引起肝损伤。

(2)乙型肝炎病毒主要引起以细胞免疫应答异常为主的免疫损伤导致肝脏炎症。

(3)丙型肝炎病毒通过直接杀伤、宿主免疫应答、炎症细胞因子介导、自身免疫反应引起肝损伤。

2.药物性肝损伤

妊娠合并药物性肝损伤较少见，其导致肝损伤的机制如下。

(1)孕妇高孕激素水平抑制某些药物与葡萄糖醛酸的结合和肾脏排泄功能、体内细胞色素P450酶系统活性改变影响某些药物代谢，可导致药物蓄积和中毒性肝损伤。

(2)药物及其中间代谢产物对肝脏有直接毒性，这种肝损伤与用药剂量有关，有可预见性。

(3)机体代谢特异质或过敏特异质，对药物及代谢产物或对药物及代谢产物与肝内大部分共价结合的复合物产生过敏反应，与药物剂量无关，不可预见。

3.遗传性代谢异常

(1)肝豆状核变性：肝豆状核变性是一种常染色体隐性铜代谢异常疾病，与铜蓝蛋白合成障碍、胆道排泄减少、溶酶体缺陷和金属硫蛋白基因或调节基因异常等有关。患病孕妇可因妊娠期间中断或减少驱铜药物用量导致病情急剧加重。

(2)吉尔伯特综合征：吉尔伯特综合征是一种常染色体显性遗传病，患者肝细胞摄取非结合胆红素功能障碍及微粒体内葡萄糖醛酸转移酶不足，导致血中非结合胆红素升高而出现黄疸。

(3)杜宾-约翰逊综合征：杜宾-约翰逊综合征是一种常染色体隐性遗传病，由于毛细胆管对有机阴离子的转运障碍，使结合胆红素从肝细胞间向毛细胆管的转运发生障碍，导致血中结合胆红素水平升高而出现黄疸。

4.自身免疫性损伤

(1)自身免疫性肝炎：病因尚未完全明确。主要机制为在遗传易感性基因基础上，由于药物、感染、环境等因素引起机体免疫耐受机制破坏，产生针对肝脏自身抗原的免疫反应而导致肝脏慢性炎症。可发生于妊娠期或妊娠前已患自身免疫性肝炎而妊娠期间出现病情加重。

(2)原发性胆汁性肝硬化：由遗传因素和环境因素共同作用所致的慢性胆汁淤积性自身免疫性疾病，妊娠期间雌激素水平升高加重胆汁淤积程度。

5.脂质沉积

酒精和非酒精性因素导致肝细胞内脂质沉积及继发性损伤的脂肪性肝病，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化及肝硬化。妊娠期间雌激素水平升高可促进甘油三酯在肝脏沉积，加重肝脂肪变。轻、中度脂肪肝患者多可正常妊娠，重度脂肪肝患者不宜妊娠。

6.血管性疾病

妊娠合并巴德-基亚里综合征较为少见。多于妊娠中晚期发病，因血液呈高凝状态，使肝静脉至肝后段下腔静脉血栓形成，致肝静脉回流受阻和门静脉高压。

7.肝硬化

上述因素均可导致肝硬化，肝硬化期肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性升高、低蛋白血症、雌激素代谢障碍和缺氧等使妊娠高血压的发病率增高。

8.肝肿瘤

肝腺瘤和局灶性结节性增生为良性肿瘤，多见于育龄女性，发病与口服避孕药有关。妊娠期雌激素水平升高可导致肿瘤增大。

临床表现

1.妊娠合并急性肝病

(1)可见于妊娠各期，以甲型、乙型、丙型、戊型病毒性肝炎常见，亦可有非嗜肝病毒性肝炎及药物性肝损伤。

(2)临床表现为乏力、厌食、恶心、呕吐、腹胀、肝区不适、尿色加深、皮肤瘙痒等，皮肤及巩膜黄染，肝脾轻度肿大，肝区叩击痛等。

(3)发生于妊娠早期的急性肝病，其消化道症状可与早孕反应重叠，从而被忽视，导致延误诊治，引起流产。发生于妊娠晚期的急性肝病可导致早产、死胎、产后出血等。

(4)妊娠合并急性药物性肝病常伴发热、皮疹、淋巴结肿大等。

(5)四环素及其衍生物所致肝损伤可出现与妊娠期急性脂肪肝相似的临床症状，如黄疸、凝血功能障碍、高血压、水肿及蛋白尿等，其生化及病理组织学也与妊娠期急性脂肪肝相似。

(6)中国乙型肝炎病毒重叠戊型肝炎病毒感染多见，表现为慢性乙型肝炎病毒感染的孕妇突然出现病情加重。妊娠合并甲型、丙型病毒性肝炎尚未见发生急性肝衰竭的报道。

(7)急性或亚急性肝衰竭表现为起病2周内或15天～26周内出现极度乏力、明显厌食、呕吐及腹胀，黄疸进行性加深，肝脏进行性缩小，出血倾向、肝性脑病及腹水等。

2.妊娠合并慢性肝病

(1)以乙型、丙型病毒性肝炎多见，其次为药物性肝病、自身免疫性肝病，脂肪性肝病、肝豆状核变性和肝硬化少见，妊娠合并巴德-基亚里综合征、肝腺瘤和局灶性结节性增生较罕见。

(2)病情较轻者多无明显症状，病情较重者可出现消化道症状、肝区不适及乏力，慢性肝病体征，急剧进展者可呈肝衰竭表现。

(3)先天性非溶血性黄疸患者妊娠黄疸可加深，出现轻度乏力、肝区不适等。

(4)原发性胆汁性肝硬化患者妊娠期间瘙痒加重。

(5)肝豆状核变性患者常伴震颤、肌强直、构音障碍等锥体外系表现及精神症状。

(6)肝硬化失代偿期患者妊娠可使病情恶化，出现黄疸、腹水、食管静脉曲张破裂出血，甚至肝性脑病，约50%肝硬化孕妇出现流产、早产、死胎。

检查

1.病史

(1)妊娠合并急性肝病：患者在6个月以内有与病毒性肝炎患者接触、血液暴露或用药史。

(2)妊娠合并慢性肝病：孕前有慢性肝病病史或孕期肝病病程超过6个月。

2.体格检查

妊娠合并慢性肝病者查体可见慢性肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大、腹水征阳性及下肢水肿。

3.实验室检查

(1)妊娠合并急性肝病：①血清转氨酶升高且超过500 U/L或1000 U/L，谷丙转氨酶(ALT)比谷草转氨酶(AST)显著升高。②无黄疸性肝炎血清胆红素可正常，黄疸性肝炎可有血清胆红素升高。③淋巴细胞相对增多后出现中性粒细胞和淋巴细胞一过性减少。④γ-球蛋白轻度或持续升高，特别是在急性甲型肝炎。⑤病毒学检查可发现相应肝炎病毒血清学抗原抗体检测阳性，PCR检查肝炎病毒DNA或RNA阳性为病毒复制的指标。⑥非嗜肝病毒性肝炎血清学检测指标包括EB病毒IgM和巨细胞病毒IgM。

(2)妊娠合并慢性肝病：①慢性病毒性肝炎最可靠的实验室指标是转氨酶持续性或波动性升高，ALT比AST显著升高;胆红素、白蛋白、凝血酶原时间可正常;病毒学检查可发现相应抗体阳性。②脂肪性肝病患者可有血清丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶轻至中度升高，血糖降低，血尿酸增高，外周血白细胞计数增多，血氨升高，尿素氮、肌酐升高，凝血功能障碍。③自身免疫性肝炎重症患者转氨酶可显著升高。④药物性肝病中，急性药物性肝损害可有AST和ALT数倍至数百倍升高;慢性药物性肝病血清中转氨酶正常或轻度升高，多伴有胆红素轻至中度升高。⑤失代偿期肝硬化者有血清白蛋白下降，血清胆红素升高及凝血酶原时间延长等。

(3)影像学诊断：①脂肪性肝病患者超声检查显示肝区回声增强、致密，肝内回声强度随深度而递减，管道结构显示不清，肝肾反差大;CT显示肝内大片状低密度区，CT值下降。②早期肝硬化患者超声下可见肝脏略增大，以尾叶增大明显，肝表面呈结节状或细齿状，肝实质呈大小不等结节状地图样光点回声分布;晚期肝硬化患者肝脏缩小，肝表面不平;均可见脾大合并腹水，门静脉高压。

诊断

1.患者有6个月内病毒性肝炎者接触、血液暴露或用药史，或有慢性肝病病史。

2.患者出现消化道症状，并有肝区不适、黄疸，慢性肝病者体检可见慢性肝病病容、肝掌、蜘蛛痣等特征性体征。

3.实验室检查均可见转氨酶异常，影像学可见肝脏不同程度增大，回声改变，晚期肝硬化有肝脏缩小。

治疗

1.一般治疗

卧床休息，营养支持，必要时给予保肝，改善凝血功能，维持水、电解质平衡，防治肝性脑病及感染等对症治疗。避免应用影响胎儿发育的药物，加强胎儿监护，防止宫内窘迫。

2.产科处理

轻症患者一般不主张终止妊娠，病情急剧进展、预后不佳者则应及早终止妊娠。临产的经产妇、宫颈条件成熟、短时间内可结束分娩者可选择阴道分娩;有出血倾向者补充凝血因子以改善凝血功能，必要时行剖宫产。妊娠合并肝衰竭应在治疗病情好转后终止妊娠，出现严重产科并发症如胎儿窘迫、胎盘早剥等，病情恶化出现严重并发症如肝性脑病、心力衰竭等危及母体生命者，早产、临产无法控制者，病情无好转者应在改善凝血功能后及时终止妊娠，分娩方式宜选择剖宫产，必要时行子宫次全切除术，以减少术后并发症。

3.特殊处理

(1)慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗期间意外妊娠，应用干扰素者需终止妊娠;应用拉米夫定或其他妊娠安全性B级药物(替比夫定或替诺福韦)者，应充分告知风险、权衡利弊，在患者签署知情同意书的情况下方可继续治疗。

(2)慢性丙型肝炎患者应用干扰素抗病毒期间意外妊娠需终止妊娠。妊娠期乙型、丙型病毒性肝炎活动，转氨酶轻度升高者需密切观察或予保肝对症治疗，待分娩后再进行抗病毒治疗;乙型病毒性肝炎病情较重者在充分告知风险、权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下，可用拉米夫定、替比夫定或替诺福韦治疗。

(3)妊娠合并非嗜肝病毒感染早期应用阿昔洛韦抗病毒治疗，可显著提高孕妇的生存率。

(4)妊娠合并药物性肝病者需立即停用相应药物。

(5)自身免疫性肝炎患者妊娠期可应用低剂量糖皮质激素治疗，不推荐硫唑嘌呤。

(6)原发性胆汁性肝硬化患者妊娠前3个月不宜应用熊去胆氧酸。

(7)肝豆状核变性患者妊娠期宜用锌剂维持治疗，若用青霉胺或曲恩汀应减小至最小剂量，尤其是拟行剖宫产的孕妇在分娩前应减量至孕期用量的25%～50%，以免伤口愈合不良。

预防

1.妊娠前充分评估肝脏功能及贮备情况，妊娠前3～6个月保证肝功能稳定的情况下方可考虑妊娠。

2.妊娠期间应合理膳食、平衡营养，避免因营养过剩、过度肥胖引起肝内脂质沉积。

3.注意饮食卫生，减少外出就餐，以减少消化道传播疾病的发生。

4.避免与已患有病毒性肝炎者密切接触，避免拔牙、穿耳洞、共用注射器、输血或血制品等血液暴露及应用肝损伤药物。

5.原有肝病者妊娠期间应密切监测肝功能。