病因

本病为常染色体隐性单基因遗传疾病，有阳性家族史者20%～30%。大多数系同胞一代发病。目前发现其基因至少存在25种突变，定位于染色体13。至于其基因缺陷是结构基因或控制基因尚未确定。

由于患者体内缺乏血浆铜蓝蛋白，不能与铜结合，以致大量铜沉积于肝、脑(豆状核)、角膜和肾脏，导致铜代谢障碍并引起一系列内脏功能和组织上的损害;最常见的部位是脑基底核、小脑、大脑皮质、角膜、肝、肾等处。本病的病理变化主要在豆状核，大脑皮质也可受损。病理切片可见壳核和尾状核神经细胞变性或消失，且为星形细胞代替。若铜在肝内大量沉积，可出现肝大，急性或慢性肝炎和肝硬化、肝萎缩。

临床表现

本病绝大多数为缓慢起病，初期多出现锥体外系症状，如肢体震颤、摆动、肌张力增高、不自主运动等。以精神障碍首发者约占20%，儿童患者多以精神异常为首发症状，表现为情绪异常或学习能力下降。

1.起病

绝大多数患者为缓慢起病;少数为亚急性，病程进展较快;后者多见于儿童或少年患者。首发症状以锥体外系症状较常见，以精神障碍为首发症状者约占20%左右。儿童患者多以精神症状起病，表现为情绪异常或学习能力下降。

2.精神症状

肝豆状核变性的症状呈多样化，早期即有情绪异常或个性特点的变化，在疾病过程中可出现类似情感性精神症状或精神分裂症样表现，在疾病晚期则以智能减退较为明显，严重者呈现痴呆状态。

3.神经系统症状和体征

本病三大主要征象为锥体外系症状、肝硬化和角膜色素环(Kayser-Fleischer环)。在首发症状中，锥体外系运动障碍极为明显，如肢体震颤，手臂大的摆动，肌张力增高或强直，不自主运动，共济失调等最为常见。其他如构音不清，流涎和吞咽困难等也不少见。

4.肝损害

以肝大、脾大最常见，晚期出现腹水及肝硬化。本病为持续进展性疾病，大多预后不良。从出现症状到死亡7～15年，多因肝衰竭或并发感染而死亡。

检查

1.实验室检查

(1)血清铜蓝蛋白和血清铜降低，尿铜和肝铜含量增高。血清铜氧化酶吸光度检查有90%的患者低于正常值，为肝豆状核变性的主要生化异常。血清铜蓝蛋白测定正常人为 200～400μg/L;患儿通常低于200μg/L;24小时尿铜排出量测定患儿明显增高，常达100～1000μg/24h;细胞含铜量测定：正常人约 为20μg/g(干重)，患儿可高达200～3000μg/g。

(2)肝功能检查示谷丙转氨酶(SGPT)、麝香草酚浊度试验(ZnTTT)增高。

(3)血象很低的患者是金属络合剂驱铜疗法的不利因素，如不及时处理，往往使驱铜治疗难以坚持下去。严重肝肾功能受损的患者，亦要避免使用对肝肾功能损害的药物。肝纤维化指标可了解患者肝硬化的严重程度，为抗肝纤维化治疗提供客观的观察指标。

2.其他辅助检查

(1)脑电图检查 有30%～50%患者脑电图异常，多为中轻度，但无特异性。

(2)脑干听觉诱发电位 异常率较高，可达90%;主要表现为Ⅲ-VIPL延长，波幅降低(潘映福，1987)。这可能是铜在脑干弥散性沉积，引起脑干听觉系统的神经元变性及脱髓鞘改变。

(3)脑CT扫描 有30%～40%患者显示双侧基底节对称性低密度病灶，大脑皮质和脑干萎缩也可看到，还有脑室扩大及外侧裂增宽等。磁共振显像(MRI)更为清楚，比脑CT扫描显示出更广泛的病灶，不仅脑室扩大，还可见丘脑区及脑干内异常信号(T1W低信号，T2W高信号)。脑电图、肌电图的异常改变提示脑部和周围神经、肌肉的受损。疗程前后的脑干诱发电位可用来辅助判断患者脑部受损的严重程度和疗效情况。

(4)B超检查 可了解患者肝脏的影像学分型、脾脏肿大程度、肾脏皮质受损以及有无并发胆石症等情况，对预后有一定的帮助。

诊断

锥体外系症状、角膜色素环和血清铜氧化酶吸光度降低三项是本病诊断的重要依据。此外，肝病史或肝脏病征、尿铜增高(>50μg)也有诊断意义;而脑CT和MRI检查可供辅助诊断参考。

1.器质性损害的证据

(1)脑病变、肝脏病变。

(2)发病年龄和明确的遗传史。

(3)肌张力增加，震颤，角膜K-F环等。

2.精神症状

(1)智能损害呈进行性加重。

(2)情绪障碍和人格改变。

3.实验室检查

(1)血清铜蓝蛋白和血铜降低，尿铜、肝铜升高，血清铜氧化酶降低。

(2)肝功能损害，SGPT、ZnTTT等升高。

(3)脑CT、MRI检查可见基底节区低密度改变。

锥体外系症状、角膜色素环和血清铜氧化酶吸光度降低3项是本病的诊断关键依据。

治疗

本病是可治性的，治疗开始愈早，预后愈好。因此强调要早期发现，及时确诊、治疗，争取较好的预后，治疗原则为减少铜的摄入;增加铜的排出。

1.铜治疗

尽早应用铜螯形化合物制剂，以促进体内铜排除。

(1)青霉胺 是目前最常用的药物，应长期服用。用前先作青霉素过敏试验，副作用可有发热、皮疹、关节疼痛、白细胞计数和血小板减少、蛋白尿、视神经炎等。长期治疗也可诱发自身免疫性疾病，如免疫复合体肾炎、红斑狼疮等。应同服维生素B6。

(2)曲恩汀(三乙撑四胺) 对青霉胺有不良反应时可改服本药，长期应用可致铁缺乏。

(3)二巯丙醇(BAL)肌注 副作用有发热、皮疹、恶心、呕吐、黏膜烧灼感、注射局部硬结等，不宜久用。也可用二巯基丙酸钠、二巯丁二钠。后两药作用与BAL相似，驱铜作用较BAL强，副作用较小。以上3种药物可间歇交替使用。

(4)锌剂 锌剂可促进肠黏膜细胞分泌金属硫蛋白，与铜离子结合后减少肠道铜吸引。常用者为硫酸锌，毒性较低，可长期服用。餐前半小时服，并可根据血浆锌浓度不超过30.6μmol/L加以调整，与青霉胺合用时，两者至少相距2h服用，以防锌离子在肠道内被青霉胺络合。

驱铜治疗虽对神经系症状和体征效果较好，但对肝功能改善不明显，因而要同时合并保肝药物。

在驱铜治疗的同时，可根据精神症状选用锥外系副作用较小的抗精神病药，如甲硫哒嗪、利培酮等，剂量不宜过大，时间不宜过长，显效即止。

每天食物中含铜量不应大于1mg，不宜进食含铜量高的食物，如豌豆、蚕豆、玉米、香菇或蕈类、鱼虾海鲜、贝类、甲壳类或螺类软体动物、动物的肝和血、巧克力和坚果等。

2.采用肝脏移植术

虽有初步希望，但只限于极少数患者，尚在探索阶段。